新冠以后,mRNA疫苗横空出世

作为重要的治疗工具,mRNA疫苗的未来还将到来。

文|陈根

新冠疫情的暴发,让mRNA疫苗横空出世。如今,首款mRNA新冠疫苗(来自辉瑞/BioNTech)研发至获批上市已将近一年,其也成为了mRNA技术成功应用的首个成果。而mRNA疫苗这个曾被认为遥不可及的成功,更是在新冠肺炎疫情中出演关键角色,为短暂“停摆”的世界带来了希望。

可以说,mRNA技术从孕育到诞生,终于在疫苗方面迎来了曙光。2021年2月24日,麻省理工科技评论评选的“全球十大突破性技术”中,mRNA疫苗赫然在列。还有业内人士根据此将mRNA技术称为点亮科技树的创举。

事实上,mRNA技术除了可能终结疫情外,更大的应用潜力体现在为开发药物提供新思路、新方法,比如治疗心脏病、癌症等更常规的疾病,甚至罕见的遗传疾病。mRNA技术作为重要的治疗工具,其未来还将到来。

mRNA疫苗有何优势?

人体免疫系统是一个以功能作为定义的系统。其中,免疫系统可分为固有性和获得性免疫。

通常,抵御外源性入侵物质的第一道防线是固有性免疫,固有免疫又可分为外部防御和内部防御。外部防御的典型是皮肤以及黏膜;若外部防御被突破,内部防御将筑起第二道防线,包括吞噬细胞、抗微生物蛋白质、自然杀手细胞等。

若固有免疫无法成功防御入侵,获得性免疫则会启动。由于获得性免疫具有特异性,因此针对特定入侵物质的防御效果较为明显。常见的获得性免疫可分为体液免疫和细胞免疫。目前,几乎所有疫苗的最终目的都是激活此处所提到的获得性免疫,即通过递送抗原,使人体自发形成特异性免疫反应。

疫苗通过递送抗原激发人体特异性免疫反应。但与自然界中病原体入侵形成免疫记忆不同,疫苗往往只递送无毒无害的某一抗原片段进入人体。抗原本身是无害的,可视作一种标识,供免疫细胞进行识别。因此,疫苗本身并不带有毒性。

疫苗发明至今,预防了数以百万计的疾病并挽救无数生命。传统的疫苗方法,例如减毒活病原体和灭活病原体以及亚单位疫苗,可提供针对各种危险传染病的持久保护。由于广泛使用疫苗,天花病毒已被彻底根除,脊髓灰质炎、麻疹和其他儿童疾病的发病率在世界范围内大幅减少。

然而,尽管取得很多成功,但针对各种传染性病原体的疫苗开发仍然存在重大障碍,尤其是那些能够更好地逃避适应性免疫反应的病原体。此外,对于大多数新兴病毒的疫苗而言,主要障碍不是传统方法的有效性,而是需要更快速的开发和大规模部署。并且,传统疫苗方法可能不适用于非传染性疾病,例如癌症,开发更有效和通用的疫苗平台成为了新的迫切需求。

mRNA为满足这一新的需求提供了可能。mRNA,也叫信使RNA,负责传递DNA中储存的遗传信息,指导细胞中蛋白质的合成。相较于DNA,mRNA就像是说明书,能够指导自身细胞生产出特定的蛋白,但是mRNA的改变不会被分裂产生的新细胞继承,也不会遗传至下一代个体中。

mRNA疫苗利用了两步表达的机理,使疫苗在不改变DNA序列的同时,为人体免疫系统的激活提供更准确的抗原蛋白、更持久的抗原体内留存时间,使被激活的特异性免疫更精准,同时免疫效果得到巩固。

过去,由于对mRNA不稳定性、高先天性免疫原性和体内递送效率低下的担忧,科研界仍更多专注于DNA和蛋白质治疗方法的研究。现在,许多重大技术创新和资金投入使得mRNA疫苗逐渐成为一个有前景的疫苗平台。与亚单位疫苗、灭活病毒疫苗和减毒活病毒疫苗以及基于DNA的疫苗相比,mRNA疫苗的优势逐渐显露出来。

一方面,mRNA疫苗理论上可以满足所有遗传信息的要求,以编码和表达各种蛋白质。mRNA疫苗可以通过修饰mRNA序列来优化疫苗开发效率,与其他类型的疫苗修饰方法相比,这是一种更方便的方法。

此外,尽管编码的抗原不同,但大多数mRNA疫苗的生产和纯化过程非常相似。因此,开发其他相似的mRNA疫苗有可能被标准化,利用体外转录也使mRNA疫苗的生产更加容易。也就是说,mRNA疫苗更可能节省疫苗开发的时间和成本。

另一方面,与基于DNA的疫苗相比,mRNA疫苗可以在不进入细胞核的情况下更有效地表达靶蛋白。因为它们在细胞质中表达,因而更具安全性。DNA 疫苗需要将包裹的有效成分递送通过多层屏障导致有效成分难以进入反应场所,免疫激活更难。mRNA 疫苗导入的外源物质不需进入细胞核,发生外源遗传片段逆转录进入人体自身DNA的概率较小。

此外,各种修饰使mRNA更加稳定和高度可翻译,通过将mRNA构建到载体分子上,可以在细胞质中快速摄取和表达,从而实现有效体内递送。mRNA是最小的遗传载体,因此就避免了抗载体免疫反应,并且可以重复使用。并且,由于体外转录反应的高产率,mRNA疫苗还具有快速、廉价和可扩展制造的潜力。

可以说,基于mRNA的疫苗,具有传统治疗方法无可相比的优越性,理所当然地成为了一种富有前景的免疫治疗方法。

mRNA影响远不止当前

2020年,mRNA疫苗在新冠肺炎疫情中出演关键角色。采用了mRNA技术的 Moderna的疫苗、BioNTech和辉瑞合作开发的疫苗有效性都达到约95%,其上市为人们控制疫情、恢复常态生活注入了一剂强心针。更值得一提的是,mRNA技术除了可能终结疫情外,更大的应用潜力体现在为开发药物提供新思路、新方法,比如治疗其他传染病,甚至癌症等更棘手的疾病。

就其他传染病来说,开发针对传染性病原体的预防性或治疗性疫苗是控制和预防流行病的最有效手段。然而,传统疫苗方法在很大程度上未能生产针对引起慢性或反复感染的具有挑战性的病毒的有效疫苗,例如HIV-1、单纯疱疹病毒和呼吸道合胞病毒(RSV)。

此外,像2014-2016年埃博拉和寨卡病毒爆发所表明的那样,基于传统疫苗的商业疫苗开发和批准的缓慢速度不足以应对迅速出现的急性病毒性疾病。因此,开发更有效、更快速、更通用的疫苗平台至关重要,而新冠疫苗的研发经验,将为其他传染病的mRNA疫苗开发增添更多的经验。

以艾滋病为例,艾滋病是迄今仍不能治愈和预防的疾病,其病原HIV会感染并杀死免疫系统细胞,包括T细胞和巨噬细胞。HIV作为一种RNA病毒,其基因组发生突变的频率较高。人类经过近40多年的研究,依然没有找到有效的HIV疫苗或疗法。而艾滋病疫苗之所以近几十年都没有开发出来,就在于与新冠病毒一样,HIV病毒也有很强的变异能力,会导致传统疫苗生成的抗体失效。

传统的活疫苗或灭活疫苗都含有引起免疫系统反应的抗原,而mRNA疫苗则是在细胞中产生的。在疫苗接种中,人工生产的mRNA为核糖体提供要对抗的病原体抗原的构建指令,如针对冠状病毒的S蛋白。这使得面对高突变性,mRNA疫苗仍具有对抗HIV的可能。

就癌症而言,癌症疫苗和其他免疫疗法代表了治疗恶性肿瘤的有希望的新策略。癌症疫苗是利用肿瘤抗原诱导机体自身的免疫反应对肿瘤细胞进行特异性杀伤。由于机体的免疫反应具有系统性和全身性的特点,这种疗法不仅可以对术后残留的肿瘤病灶进行特异性杀伤,也能有效作用于远端转移的细胞,相比于其他治疗方法作用范围更特异且广泛。

随着mRNA疫苗的获批上市,mRNA领域开始火热起来。尽管mRNA 疗法的前景可观,但不可否认,若要用于治疗治病,还有很长一段路要走。其中,mRNA 真正实现落地,至少还要在三个方面取得突破。

一是 mRNA 的批量合成和稳定修饰(批量生产、提高稳定性)。目前,已上市的两款mRNA疫苗需要在-20℃甚至-70℃温度下保存,这远低于传统疫苗的保存温度。因此,还需要继续努力开发在更高温度下稳定且更适合疫苗分发的制剂。并且,随着两款新冠mRNA疫苗的广泛接种,mRNA疫苗一些罕见的副作用如心肌炎、面瘫等等,也应引起关注和进一步研究。

二是递送技术的进步,包括提高体内转染效率、保护 mRNA 足够稳定以及靶向递送。mRNA 疫苗给药方式简单,在手臂上打一针后,肌肉细胞吸收 mRNA 并产生一种病毒蛋白。免疫系统会把这种蛋白质视为外来物,会及时产生抗体和T 细胞来武装身体,以抵御未来的入侵。

但是 mRNA 药物却需要面临巨大挑战,即将 mRNA 靶向特定组织,并在没有过度副作用的情况下提供强大、持久的益处。因无法找到特定路径,很少有制药公司和研发者的成果,能进入临床试验。

三是纳米颗粒(递送载体)的批量及高重复性生产、稳定性提高。为一种疾病量身定制一种 mRNA 药物通常意味着调整 mRNA 本身的结构和通常用于将其运送到体内的保护泡,即脂质纳米粒。

与 mRNA 疫苗局部注射不同,许多其他的 mRNA 药物必须通过血液找到进入体内特定部位的途径。当前许多研究的展开就在于调整脂质纳米粒的结构,或用分子修饰脂质纳米粒,使其进入特定的器官或细胞类型。

1990年,通过直接注射,体外转录的mRNA得以在小鼠骨骼肌细胞中充分表达。这也是首次体内成功表达mRNA,从而证明了mRNA疫苗开发的可行性。自此,mRNA结构研究和其他相关技术得到了迅速发展。现在,从新冠mRNA疫苗的突破开始,mRNA疫苗还将加速发展,为现代医学做出更多的贡献。

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