“饿死”癌细胞,合适吗?

通过限制脂肪摄入,科学界又为“饿死”癌细胞提供了新的线索。

文|陈根

在现代医学高速发展的今天,癌症依然是世界范围内主要致死疾病之一。并且,随着世界工业化、城市化迅速发展,随之而来的环境污染以及人口老龄化加剧,癌症发病率还在持续上升。2020年全球最新癌症负担数据显示,2020年全球新增癌症病例1929万例,中国新增癌症病例457万例,占到了全球的23.7%。

除了放疗化疗、手术治疗等主流治疗方法外,研发新的治疗,来改善癌症患者生存依然是癌症研究的重要方向。其中,基于“癌症细胞增殖更快速、需要更多糖才能维持其代谢”的特性,如何科学“饿死”癌细胞一直困扰着研究人员。现在,通过限制脂肪摄入,科学界又为“饿死”癌细胞提供了新的线索。

为什么要“饿死”癌细胞?

众所周知,正常细胞在有氧环境下,胞质中的葡萄糖首先转化为丙酮酸,进而在线粒体内进行氧化磷酸化,最后转化为二氧化碳,同时产生较多的三磷酸腺苷(ATP)。简单来说,正常分化的细胞用氧气来“燃烧”葡萄糖。而在无氧环境下,正常细胞优先进行糖酵解,进入线粒体的丙酮酸数量减少,产生较少的ATP。

然而,癌细胞却表现出异常的代谢特征。上世纪20年代,德国生理学家、医生Otto Warburg优先发现,肿瘤细胞和正常细胞有着不一样的糖代谢模式。除了有氧状态下葡萄糖的摄取速率更高之外,即使在氧浓度正常的条件下,肿瘤细胞仍然倾向于无氧酵解,并能将代谢的乳酸分泌出细胞外,防止底物堆积。

也就是说,虽然癌细胞具有很高的能量需求,但却采取了糖酵解这种相对低效的代谢方式——按产生ATP的量来算,利用率不到1/10。

癌细胞的大肆抢糖不仅会让肿瘤中的免疫细胞没糖吃,其中起调节作用的Treg细胞会转向利用乳酸,导致Treg细胞的免疫抑制作用增强,还会使肿瘤中缺糖的免疫细胞影响免疫检查点抑制剂的疗效。

于是,基于“癌症细胞增殖更快速、需要更多糖才能维持其代谢”的癌细胞特性。几十年前,哈佛大学佛克曼教授就提出了“饿死”癌细胞这一设想。理论上看,只要能够阻碍癌细胞获得糖分,就可以抑制癌细胞的无限生长。

此后,众多科学家在这个方向上进行了大量的探索。但事实显然没有那么简单,相关研究结果并不尽如人意。一方面,并非所有的癌症细胞类型都对“糖减少”敏感;另一方面,即便是那些敏感的癌细胞,“糖减少”也是只能减缓癌症进展的速度。

比如,2011年,英国帝国理工学院的研究人员在《自然·细胞生物学》杂志上报告说,在肿瘤细胞获取能量的过程中,有一种名为“NF-kappa-B”的蛋白发挥了重要作用,如果能抑制这种蛋白的功能,就会提高饿死癌细胞的可能性。

然而,通过药物来抑制 NF-kappa-B 蛋白,阻断了能量转换的通道,有可能饿死部分癌细胞,但人体显然是个复杂的结构,如果施药不精准,也会把健康的细胞饿死,扩散的癌细胞更是难以搜寻。这样一来,就是伤敌一千自伤八百,得不偿失。

再比如,德国的生物学家约翰内斯•科伊博士也在《抗癌饮食》一书中强调,通过调整饮食,降低葡萄糖的摄入,长期依赖糖为营养的癌细胞,在持续的低糖饮食下会快速死亡。但是,约翰内斯•科伊博士显然低估了癌细胞的能力。

后续一系列的研究表明,葡萄糖并不是癌细胞唯一的能量来源。例如,2019 年的时候,来自加州大学洛杉矶分校的 Heather Christofk 和 Bill Lowry 等人就发现,癌细胞在葡萄糖缺乏的时候可以改变代谢方式利用谷氨酰胺提供能量。

不仅如此,对于中晚期,特别是晚期癌症患者,由于经过化疗、手术等一系列的治疗方案后,往往会处于一种营养不良状态,导致患者免疫能力下降。此时,限制患者葡萄糖摄入,不但患者无法忍受,相应的治疗无法完成,还会导致患者免疫力进一步下降,病情迅速恶化而死亡。

因此,这么多年来,由于没有严谨充分的科学论证及特殊饮食治疗策略,尤其是没有令人信服的临床试验结果,“饿死癌细胞”只能是镜中月。

限制脂肪代替限糖?

放弃显然不是研究人员面对癌症这一恶性疾病的态度。单纯从葡萄糖利用角度“饿死”癌细胞行不通,曲线救国的研究人员又从限制脂肪的角度出发,而这一次的尝试,则为“饿死”癌细胞添加了新的线索——提到限制脂肪,就离不开生酮饮食和热量限制饮食这两种临床上癌症患者关心的饮食模式。

其中,生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物的饮食,它通过迫使肝脏将多余的脂肪降解成酮体来提供能量,包括大脑、肌肉、肾脏等器官。就这样,酮体代替葡萄糖,肩负起提供能量的重任。能量限制饮食,则是将每顿饭摄入的能量按正常标准减少25%-50%。

基于这两种饮食模式,麻省理工科赫综合癌症研究所的研究人员展开了研究,试图揭示饮食控制抑制癌细胞生长的可能。结果发现,通过胰腺癌小鼠模型的初步饮食干预,研究人员发现相比于生酮饮食,热量限制饮食对肿瘤的抑制作用要大的多。

具体来说,通过对小鼠胰腺肿瘤组织生长速度和各种营养物质浓度进行系统分析,研究人员发现,相比于正常饮食小时,热量限制饮食和生酮饮食小鼠中葡萄糖浓度均明显下降。不过,热量限制饮食小鼠血脂水平也明显下降,但是生酮饮食小鼠血脂水平明显上升。

这意味着,葡萄糖水平的降低对于癌细胞生长的抑制没有起到很明显的作用。相反,脂肪水平的变化或许是癌细胞生长抑制的关键。由于癌细胞在增殖过程中需要脂肪来构建细胞膜,因此脂肪水平下降理论上是可以抑制癌细胞增殖的。

当然,需要指出的是,一般情况下,组织脂肪耗竭时,癌细胞可以通过硬脂酰辅酶 A 去饱和酶(SCD)将饱和脂肪酸转化为不饱和脂肪酸,从而加以利用。而在实验过程中,研究人员也发现,热量限制饮食和生酮饮食均可降低 SCD 酶活性,但是生酮饮食可以为小鼠提供脂肪,而热量限制饮食无法为小鼠提供足够的脂肪,因此肿瘤生长显著减慢。

也就是说,一方面,限制饮食限制了脂肪酸的来源;另一方面,限制饮食还抑制了不饱和脂肪酸合成酶的活性。最终导致饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸的比例失衡,并抑制肿瘤的生长。

事实上,脂质代谢,尤其是脂肪酸的合成,作为一种重要的细胞过程,可将营养物质转化为代谢中间体,用于膜生物合成、能量储存和信号分子的产生,其代谢改变一直是癌细胞的重要代谢表型。除了影响肿瘤发生之外,脂质参与对细胞转化、肿瘤发展和疾病进展至关重要的多种细胞过程。

尽管到目前为止,仍未有显示调整(控制)饮食能够辅助治疗癌症的临床试验结果,要确定特定饮食成为癌症患者的常规治疗的一部分还需要时间。但是,对于医学科学家来说,通过饮食调整来治疗癌症已经不再是镜中月。这个领域正处于“一个新时代的开始”,研究的成果也会在将来持续地更新。

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