基因疗法第一网红,翻盘越来越难了

提到基因疗法,蓝鸟生物是绕不开的一个存在。

文|氨基观察

提到基因疗法,蓝鸟生物是绕不开的一个存在。

1992年,两位麻省理工学院的研究人员创立了蓝鸟生物的前身Genetix Pharmaceuticals。经过近20年的坚持,蓝鸟生物在基因疗法的努力方显成效。

2010年,《nature》发布了一项临床试验结果,在蓝鸟生物Lentiglobin基因疗法的临床试验中,一位患有重型β地中海贫血的患者成功摆脱输血治疗。

要知道,此前对于地中海贫血患者只有终身输血这一治疗方案,而蓝鸟生物则为地中海贫血患者带来新的希望。

蓝鸟生物也由此一战成名,获得了众多投资人的青睐。2013年6月,蓝鸟生物登陆纳斯达克。

此后,蓝鸟生物一路向上,不仅收获了众多荣誉,2017年被评为全球最聪明的50家公司之一,2018年被评为最有可能被收购的十大并购标的之一;公司股价更是水涨船高,2018年时市值最高曾逼近300亿美金。

然而,命运总是充满波折与意想不到。2020年,蓝鸟生物首款基因疗法产品获批,这本该是其高光时刻的开始,没想到却成了其过山车式命运的最高点。自此之后,蓝鸟生物的一路向下,如今市值已不足1亿美金。

更糟糕的是,当前公司负面不断,产品安全性问题争议持续,蓝鸟生物的处境变得越来越危险……

/ 01/ 7名患者患癌风波

日前,发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究,让蓝鸟生物陷入了风波。

该研究是针对基因疗法Skysona治疗脑肾上腺脑白质营养不良2-3期研究(ALD-102和 ALD-104)和一项正在进行的随访研究(LTF-304)数据。

结果不容乐观:67名儿童患者中,7 名接受Skysona治疗的儿童患上了血癌。6例被诊断为骨髓增生异常综合征(MDS),在Skysona治疗后 14 至 92 个月内出现;另一名患者在57个月时被诊断出患有急性髓性白血病(AML)。

目前,6 例MDS患者接受了干细胞移植治疗,1 例患者因移植物抗宿主病而死亡。AML患者仍然活着,并且对移植表现出良好的反应。

导致7名儿童患癌的根源,是Skysona。

Skysona作为一种基因疗法,通过将ABCD1基因的功能性拷贝递送到患者的造血干细胞中来发挥作用,从而促进能够表达功能性ALDP蛋白的成熟单核细胞的产生。

但其存在风险,Skysona疗法中的慢病毒载体整合到原癌基因中,会诱发血液瘤。Skysona的标签上带有血液系统恶性肿瘤的黑框警告,包括MDS等“危及生命的病例”。

而上述7 名接受Skysona 治疗的儿童患上了血癌,大致原因也是如此。据研究人员称,新出现的血癌与与癌症相关基因中的克隆向量插入有关,同时也与某些感兴趣位点的体细胞突变累积有关,包括KRAS、WT1和CDKN2A基因中的突变。

虽然患癌风波将会如何影响蓝鸟还不得而知,但这无疑再次为我们敲响了安全性警钟。

/ 02/ 安全、安全、安全

安全问题一直是悬在基因疗法之上的达摩克里斯之剑。

1999年,一名18岁少年在接受腺病毒基因疗法后发生严重免疫反应死亡,这是第一例因基因疗法而死亡的患者。

这一事件,也使得FDA收紧了对于基因疗法的临床审批,基因疗法因此沉寂了十余年之久。

直到2017年12月,美国首个基因疗法获批上市,由Spark Therapeutics开发的Luxturna基因疗法,用于治疗眼科疾病。基因疗法得以再度活跃。

不过,安全问题并未随着基因疗法获批上市而消失。相反,安全问题如同一颗定时炸弹,仍然威胁着基因疗法的发展。

2021年2月,蓝鸟基因疗法bb1111对镰状细胞贫血患者的1/2期临床试验中,产生了两个疑似血液肿瘤病例 ,一位受试者被诊断为急性髓性白血病,另一名患者发生了骨髓增生异常综合征。

因为可能存在的致癌风险,FDA叫停了蓝鸟生物bb1111的临床试验。

与此同时,已经在欧洲获批上市的Zynteglo,因为与其使用了相同的慢病毒粒载体,存在潜在的安全问题,也被蓝鸟生物暂停销售。

经过5个月的评判,最终证明治疗收益大于风险,Zynteglo得以重新开始销售,而bb1111临床试验也得以重启。

但就在半年后,bb1111的临床试验再次遇到问题。

2021年,一名青少年患者在接受bb1111 治疗后出现了持续性非输血依赖性贫血,18岁以下镰状细胞病患者的临床研究进被部分搁置。

虽然相比30年前,基因疗法的安全性有了很大的提升,但目前基因疗法仍然难言彻底安全,而这也绝非蓝鸟生物一家之忧。

2020年8月,被安斯泰来30亿美元收购的基因疗法公司Audentes,其核心产品AT132在临床试验中出现了三位患者死亡。

2020年10月,一名患者在接受Lysogene AAV基因治疗后去世。

如今,Skysona的致癌风波再次发酵,告诉我们基因疗法的发展仍然如履薄冰,一不小心就会因为安全问题再次坠入深渊。

/ 03/ 总结

当然,尽管蓝鸟生物这一基因疗法的先驱坠落,但这并不会影响基因疗法仍将持续向上的事实。

仅放眼国内市场,随着资金的涌入,也已经出现了一批基因疗法的新兴玩家,如博雅辑因、合生基因、纽福斯、中因科技等。

其中,纽福斯的AAV基因治疗药物NR082和中因科技的基因治疗药物ZVS101e,都获得了FDA的孤儿药认证。

不过,对于国内玩家来说,蓝鸟生物的经历在前,安全问题同样也是部分国内玩家,需要面临的挑战。

蓝鸟生物从风光无限到无奈坠落,也不过三年多的光景。这背后,也映射了市场对于基因疗法的态度变化,从未知的担心,再到充满期待的追捧,再到如今归于平静。

不少人已经意识到,虽然长远来看,基因疗法仍然具有无限的潜力、广阔的发展空间,但是短期来看,基因疗法针对适应症多为罕见病,仍属于一个小众治疗手段。

基因疗法中像Zolgensma一样的只是少数,大多数都如同蓝鸟生物一样,深陷亏损的泥潭之中。

从全球视角来看,基因疗法的安全性和商业化问题仍然还未完全找到答案。而在这之前,基因疗法仍是一个充满无限可能但又危险重重的地方。

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