分食的盛宴:创新药背后的江湖

一文看懂创新药的逻辑。

文 | 价值星球Planet 廖阳勇

中国的生物医药领域正在遭遇寒冬。

据统计,今年一季度,中国医疗健康领域投融资总金额299.97亿元,环比下降37.46%,同比下降34%左右。而在资本市场,医药相关基金或指数跌幅基本都在三成以上,就连前几年大火的创新药赛道也不能免俗。

但就在稍显冷清的投融资环境下,却出现了一款创新药可能支撑三家上市公司的奇特局面。7月末,思路迪第三次提交上市申请,让上市已经半年的全球首款皮下注射PD-L1——恩沃利单抗再次进入大众视野。

这款抗癌药由康宁杰瑞和思路迪共同研发,康宁杰瑞负责临床前研究和生产工艺研究,思路迪负责临床研究,大中华区销售则交由先声药业。思路迪如果通过上市聆讯,这一款创新药就成为与三家上市公司息息相关的支撑点。

为何一款PD-L1单抗能支撑三家上市企业?又为何会形成一款药的利益,由三家共享的奇异景象?

PD-1/L1为何如此火爆?

什么是PD-1和PD-L1?

人体内有许多免疫检查点,无法通过检查点的细胞将被识别为异类,被免疫系统消灭。PD-1就是其中一个免疫检查点,而PD-L1就是PD-1的配体,配体成功,则通过免疫检查。肿瘤细胞表面有很多PD-L1,与免疫检查点PD-1结合,就能骗过免疫系统,不受免疫细胞的攻击。

我们俗称的PD-1/L1药物,实际上是一种抑制剂,阻断PD-1和PD-L1的结合,从而避免肿瘤细胞的免疫逃逸。大部分药物作用于PD-1,如恒瑞的卡瑞利珠单抗,小部分作用于PD-L1,如罗氏的阿替利珠单抗。

PD-1/L1抑制剂被称为“抗癌神药”,主要有三方面原因。

一、开启了肿瘤的免疫疗法

传统的癌症治疗,是通过外科手术及放化疗,直接消除肿瘤,代价就是正常细胞也会受损,而PD-1/L1抑制剂,是释放免疫系统自身的作用,精准打击肿瘤细胞。

2014年首款PD-1抑制剂上市,标志着免疫治疗的时代来临,是人类首次通过药物调节免疫系统来有效治疗肿瘤。

例如,帕博丽珠单抗(俗称K药)在2020年的研究数据显示,非小细胞肺癌的5年生存率较化疗组提升近一倍,患者生存时长的中位数比化疗要多一年。

二、适用广泛,可治疗多种癌症

PD-L1在多种肿瘤细胞均有表达,因此从原理上看,PD-1/L1免疫治疗具有广谱性,适应症广泛。

目前,PD-1/PD-L1抑制剂在全球范围已批准用于治疗十多种癌症,如淋巴瘤、肾细胞癌、胃癌等,还有更多的适应症如子宫内膜癌、前列腺癌等,在临床试验中也取得了良好疗效。特别是对于传统疗法束手无策的晚期癌症,PD-1/L1带给了患者一丝希望。

三、联合其它药物使用,疗效远超单药

PD-1/L1还是一种基石药物,可与多种抗癌药物联合使用,比单药的疗效有显著提升。

如纳武利尤单抗(俗称O药)的全球大规模临床试验显示,联合化疗治疗晚期胃癌,客观缓解率达到59%,显著高于单独化疗组的 41%。

除了与化疗联合,也可以与其它免疫药物联合,能把恶性黑色素瘤的5年生存率由15%提升至50%以上。

而且,PD-1/L1还可以用于首次治疗、其它治疗失败后的二次治疗、术前和术后辅助治疗等癌症治疗的各个阶段,治疗方案有多种可能性。

美国前总统卡特在2015年罹患恶性黑色素瘤,就是采用上述的K药进行治疗的,只用了半年多即告康复。彼时K药和O药上市不足一年,对黑色素瘤等的惊人疗效带火了PD-1药物。K药长年在全球最畅销的抗癌药物中排名第一,2021年为默沙东贡献了全年30%以上的营收,年销售额达到171.8亿美元。

*单抗类药物采用通用名,其它采用品牌名

K药、O药等龙头产品的火爆销量,以及PD-1/L1抑制剂的独特优势,激起了近几年国内外PD-1/L1研发热潮。

内卷严重的PD-1单抗

目前,全球范围内有4000多个PD-1/L1的在研临床试验,而PD-1/L1的全球市场规模到2025年预计达到600亿美元,中国市场占比虽然不足15%,但复合年增长显著高于全球水平。

国内已上市的基于PD-1/PD-L1靶向的单抗注射药物,已有15种,其中包括11款国产和4款进口。此外,还有数十个PD-1/L1临床项目正在进行中,这个赛道可谓竞争异常白热化。

在资本的催热下,几乎每个国内药企都有PD-1/L1产品线,同质化竞争严重,产品之间无明显差异。

而恩沃利单抗,作为首款皮下注射单抗,对比以往静脉注射药物,有着经济性、便利性等方面的优势,而且实验结果表明安全性也更高。

静脉输注一般需要30-60分钟,剂量大,可能存在刺激性且不良反应增加,而皮下注射用时则短得多,恩沃利单抗只需30秒。更重要的是,患者为了静脉输注往往需要跑去三级大医院,往返路程和住宿费用也是不少的一笔开销,而皮下注射可以就近找诊所或社区医院进行。还有约10%的癌症患者,由于长期输液导致血管变窄,而皮下注射就能用于这些不适合静脉给药的患者。

对比市场上现有的PD-1/L1单抗产品,恩沃利由于注射方式的改变,完整疗程下来也能帮患者省下一笔不菲的治疗费用。

有了以上的优势,市场对恩沃利的后续销售持乐观态度,但是从目前已上市的国产单抗来看,PD-1/L1普遍面临两难境地。

恒瑞、君实生物、信达生物、百济神州拥有四大国产PD-1单抗,为了以量换价,进入医保目录后,价格降幅达60%以上。然而目前通过审批的大都是小众肿瘤适应症,导致这些单抗药在进入医保后,都有不同程度的销售额下滑。

不进医保,患者会倾向于选择其它同类医保药物;进了医保,销量增长有限,不足以弥补降价带来的营收缩水。

但药监局对某款药品的注册审批,只针对特定一种适应症,如果需要增加适应症,则需要临床试验成功后再申请。比如百济神州的替雷利珠,2019年首次上市获批的是霍金奇淋巴瘤,2020年新增尿路上皮癌,2021年陆续获批非小细胞肺癌和肝细胞癌。同时,进入医保目录也是如此,只有医保目录限定的适应症可以报销,此范围外适应症的使用,即使药监局已批准,也是不予报销的。

因此,为了扩大销量,PD-1/L1单抗的决胜关键就是看谁能更快获批更多适应症,然后参加医保谈判。

产品上市只是开始,后续为了扩展适应症的临床研究仍耗时耗资,在这个白热化的赛道上大家都在抢时间。而且,药监局已经明确,反对重复建设,不鼓励药品过度同质化的竞争。

留给PD-1/L1的时间不多了。

扎堆红海,不如去开拓新蓝海

虽然大家都赶时间,但是创新药的研发和商业化,必经四大关键阶段和两大关键审批点,全程费时又费钱:

- 药物发现,就是针对某类疾病寻找靶点,选择化合物组合

- 临床前研究,主要是药代动力学等研究,通过动物试验初步评估化合物安全性

- 临床申请,向药监局申请进行临床试验,到期如无回复则视为绿灯

- 临床试验一、二期,少量人体试验

- 三期临床,大样本量人体试验

- 申请上市,向药监局提出新药上市注册申请,审批只针对临床试验成功的适应症

药品研发流程

整个研究过程耗时数年乃至十几年,耗资可达数亿,因此为了多款产品加速上市,一般的生物制药企业会通过合作或外包,借助外力完成商业化。

康宁杰瑞和思路迪就是在这个背景下达成的合作。康宁杰瑞意识到自己的研发力量有限,继续在PD-1单抗上与大药企拼杀占不了多便宜。因此在恩沃利单抗研发过程中,把临床前阶段完成后,就交由思路迪继续进行临床试验并申请上市。

这让康宁杰瑞能够抽身出来,调动优势兵力专注于双抗管线。目前康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体,已到临床三期,上市希望就在眼前。

这也解释了,为何康宁杰瑞明明有研发能力,还愿意出让一半利益让思路迪参与合作研发。

使用同样逻辑的还有康方生物,6月其自主研发的卡度尼利单抗获批上市,这是国内首款PD-1/CTLA-4双抗,抢了康宁杰瑞的先机。

而康方生物也是国内唯一拥有两个PD-1/L1上市产品的企业,去年上市的派安普利单抗,是由康方生物与中国生物制药旗下的正大天晴共同拥有的,正大天晴负责后续的商业化及销售,生产方面暂由康方生物进行,待正大天晴的新厂投产后移交给对方。

康方生物有十多个抗肿瘤的候选药物,重点都在新靶点和双抗上。既然PD-1/L1已成红海,各大生物科技公司(以下简称Biotech)纷纷也在寻求新靶点。

事实上,PD-1/L1是免疫疗法中最常见的靶点之一,此外还有CTLA-4、VEGF、CD47等,每年还有新的免疫检查靶点被发现。免疫疗法的药物开发才刚刚起步,未来的新靶点药物空间广阔。

所以与外部合作进行成熟产品的商业化,把精力放在新靶点药品研发,已成为不少中小药企青睐的策略。

泡沫过后创新药的价值回归

近期有消息称,基石药业正在谋求收购,通过高盛寻求国内外买家。基石药业虽然成立才6年,就已拥有舒格利单抗等4款创新药,作为港股上市企业,属于biotech中的佼佼者,如今却走上卖身这条路,也是从侧面反映了近两年的创新药寒冬现状。

从2015年药监局开启深化改革以来,政策红利下无数Biotech如雨后春笋涌现,港股18A规则开放了暂无收入和利润的Biotech的上市通道,进一步释放了资本对创新药的热情,也迎来了Biotech的港股IPO井喷。四年来有近50家Biotech通过18A规则上市,募资超千亿港元。

资本规避风险的天性,牵动Biotech扎堆于已被市场认可的肿瘤免疫赛道,让国内创新药五年时间迅速走完了国外十多年才走完的路。

以资本市场变现为目标的拔苗助长,高度的同质化竞争很快就走到了价格战。创新药刚上市不久,就被医保拉到地板价,Biotech投入产出比不及预期,资本热情迅速降温,港股18A企业几乎全部破发,不少股价腰斩后再看不到抬头希望。

没有了资本加持,Biotech的现金流马上趋紧。之前Biotech疯狂扩张产品管线,多线同时烧钱,甚至不少还在拿地投产建厂。如今,不少Biotech手上的现金不足支撑两年的研发。Biotech纷纷裁员、暂停项目乃至卖身也是情理之中的结局。

但是在这寒冬之中,创新药的曙光才开始显现。

Biotech的长项本就在前端科研,而不是生产和商业化,其核心价值是创新。《“十四五”医药工业发展规划》再次强调坚持创新引领,把创新作为推动医药工业高质量发展的核心任务,支持企业盯紧新靶点、新机制药物开展研发布局。

泡沫过去,行业也在调整,PD-1/L1已从香饽饽变成鸡肋,还没有上市的产品越来越难有出头之日,而已拥有上市产品的Biotech也在寻找新的出路,布局双抗等其它靶点的产品管线,这符合国家支持的创新药的研发方向。

这是一个必经的阶段,Biotech经历阵痛和洗牌后,回归价值。如果能坚持走下去,不再跟在国际大药企背后亦步亦趋,真正创新出全球首创药,这才是中国医药的未来前景。

当然这个过程很漫长,从新靶点的发现到创新药上市,至少要十年时间。国内创新药产业,虽然在近十年发生了巨变,但离真正的创新还有很长的一段路要走。这个过程对于已经内卷严重的Biotech是很痛苦的,不过对行业整体而言,随着产业链细化分工的成熟,创新药未来可期。

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